Natasha Romanoff a abandonné la vie de rêve – bien que factice – qu'elle avait, et opère désormais en compagnie de Yelena Belova à San Francisco. C'est alors qu'un mystérieux vilain fait son apparition : Apogée. Il distribue un sérum permettant d'acquérir des superpouvoirs… mais qui devient aussi un poison aux effets dévastateurs ! Quand Natasha et Yelena tombent sur Anya, une jeune fille à qui Apogée a injecté le sérum, démarre alors une course contre la montre pour la sauver d'un terrible destin. Kelly Thompson emmène Black Widow à la rencontre de nouveaux ennemis et alliés avec Elena Casagrande et Rafael De Latorre.
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